Dr. Folkman se je bitke proti raku lotil na svojstven način. Namesto snovi, ki na rakave celice delujejo toksično in so zato za organizem zelo škodljive, je poskušal rak ugnobiti s stradanjem. To pa bi bilo mogoče, če bi tumorju onemogočil prekrvavljenost, torej dostop do kisika in ostalih nutrientov. Kot je znano, so tumorji izredno močno prekrvavljeni, precej bolje kot celo večina telesnih organov, kar jim omogoča izredno hitro rast - na škodo ostalega organizma seveda. 

Leta 1997 je dr. Folkmanu in njegovemu pomočniku Michael O'Reilliju uspelo izvesti eksperiment z navdušujočimi rezultati. Z intravenozno (injekcijsko) terapijo endostatina, snovi, ki je naravno prisotna v organizmu in zato netoksična, sta uspela v pičlih 12 dneh praktično izničiti tumor pri, za rakom oboleli, miši. Endostatin je hormon, ki povzroča zmanjšanje krvnih žil, s tem pa posledično prekrvavljenost tkiva, v tem primeru rakavega. Dobljeni rezultati so bili nadvse obetavni, govorilo se je celo o zmagi nad rakom in nobelovi nagradi, ostale raziskovalne ekipe so se mrzlično vrgle na razvoj na novo odkrite antiangiogenetske terapije (terapija s snovmi, ki zavirajo prekrvavljenost), poleg tega pa so v ZDA kmalu odobrili klinične preizkuse endostatinske terapije na ljudeh.

Vendar pa se je sedaj, po petih letih, začetna evforija polegla. Pred časom pa sta izšla dva članka, ki še posebno močno spodbijata prvotne Folkmanove raziskave in postavljata uspeh endostatina pod velik vprašaj. Prispevka, ki sta izšla v reviji Molecular Therapy, sta prišla do enakih uničujočih zaključkov: endostatin ne deluje! Skupini, ki sta objavila prispevek, sta za rakom obolelim mišim z gensko terapijo vnesli gen za endostatin. Obe skupini sta pri miših dobili visoko ekspresijo proteina, kar je pomenilo, da je prišlo do uspešnega genskega prenosa, vendar izločani endostatin na zdravje živali ni imel nobenih pozitivnih učinkov.

Spričo teh rezultatov so se pojavili resni dvomi o učinkovitosti endostatina. Medtem, ko so nekateri nad njim že obupali pa je dr. Folkaman prepričan, da je na pravi poti. Po njegovem je možnih razlag za neuspeh teh dveh eksperimentov več. Po eni, naj bi bila raven ekspresije v rekombinantnih miših previsoka (746 ng/ml in 180 ng/ml) zaradi česar bi lahko prišlo da agregacije proteinov, kar bi izničilo endostatinovo aktivnost. Po drugi razlagi, pa naj bi bili rekombinantni proteini napačno zviti in zatorej neaktivni. Ampak dr. Folkman demantira sam sebe, ko neka druga raziskovalna ekipa objavi izsledke, po kateri je učinkovitost vbrizganega endostatina najuspešnejša pri koncentraciji nad 1 mg/ml, torej pri koncentraciji, pri kateri naj bi po mnenju dr. Folkmana prišlo do agregacije proteinov! Alternativna razlaga potemtakem, ki bi objasnila te nasprotujoče si eksperimente je, da so bili rekombinantni proteini napačno zviti. To je možno, kajti dr. Folkman je pri svojih eksperimentih uporabljal endostatin pridobljen iz bakterije E. coli, le ta pa ima drugačen translacijski sistem od sesalčjih celic. Poleg tega struktura endostatina še ni znana, tako da ni mogoče preveriti ali je bil rekombinacijski protein pravilno zvit ali ne. Možno je tudi, da je farmokinetika antiangiogenetikov zelo kompleksna in ima metoda vnosa velik vpliv na učinkovitost teh spojin. A kljub vsemu temu verjetno najbolj v oči bode to, da mnogim raziskovalcem ni uspelo ponoviti prvotnega eksperimenta dr. Folkmana, s katerim je pred petimi leti navdušil svet. Prav tako dr. Folkman sam, z različnimi (izboljšanimi?) tehnikami vnosa endostatina nikakor ne more ponoviti izjemnih rezultatov, ki jih je dobil pred leti.

Kaj to pomeni? Ali ima endostatin veliko bolj zapleten mehanizem delovanja, kot so sprva mislili? So morda kritike neupravičene in so bili najnovešji poizkusi napačno narejeni ali interpretirani? Je pred petimi leti prišlo do napake, naključja ali celo poneverbe rezultatov? Kdor vsaj malo spremlja področje odkrivanja novih zdravil, ve, da so se v preteklosti že dogajale neverjetne manipulacije, prikrivanja in ponarejanje znanstvenih rezultatov (spomnite se samo epizode z virusi hepatitisa!). Kdor bo našel zdravilo za rak bo zagotovo postal čez noč najbogatejši zemljan.

Medtem pa klinični preizkusi na ljudeh, kljub čedalje večim dvomom, tečejo naprej - na smrt obolele kaj malo briga, kaj se dogaja v ozadju. Oni pravzaprav nimajo kaj izgubiti.

pripravil
Nejc Jelen

Vir:
Science, 2002; 295: 2198-2199